梳理:全球新公开小分子化合物专利申请(2018.07.15~08.14)

   

2018-09-10 17:10:00

据Clarivate Analytics Cortellis数据库(检索日期:2018年8月20日),2018年7月15日至8月14日期间,全球首次公开的专利共计16584件,涉及药物相关的专利类型包括制剂、诊断分析测定、新用途、小分子化合物、药物联用、生物制品等,其中小分子化合物专利有149件,本文着重对小分子化合物专利进行分析。

本阶段全球首次公开的小分子药物新产品专利涉及的治疗领域有肿瘤、炎症及感染性疾病、神经精神疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、代谢性疾病等。按具体疾病来分,肺癌、胰腺癌、阿尔兹海默症、乳腺癌、结肠癌位列前五,专利件数超过10件的适应症如图1所示(有些专利涉及不止一种适应症;另外,肿瘤领域的专利申请多未言明用于何种肿瘤,归纳时未列入具体疾病中)。

全球知名药企专利公布分析

在检索时间范围内,葛兰素史克、Araxes Pharma LLC公司分别有6件小分子化合物专利被公布,其次为勃林格殷格翰有5件专利被公布,Genfit SA、强生分别有4件专利被公布,其它制药巨头如辉瑞(3件)、阿斯泰拉斯制药(3件)、UCB SA(3件)和LEO Pharma A/S(3件)也有专利被公布。以下对葛兰素史克、Araxes Pharma LLC和勃林格殷格翰公布的专利进行简述,而其它部分知名药企公开的小分子化合物专利申请(3件以上)状况如表4所示。

葛兰素史克公司

在检索时间范围内,葛兰素史克公司新公开6件小分子化合物新产品专利申请(表1)。其中,WO 2018137618、WO 2018137607、WO 2018137619、WO 2018137593、WO 2018137573均为涉及新型吲唑衍生物及其盐或包含其的组合物,在治疗帕金森病、阿尔茨海默症和肌萎缩侧索硬化(ALS)以及在LRRK-2激酶中具有G2019S突变的神经退行性疾病中的应用。专利WO 2018137618、WO 2018137607、WO 2018137593涉及新型1-嘧啶-4- yl -1H-吲唑衍生物,这些专利中涉及的化合物均为LRRK-2抑制剂。专利WO 2018137618所公开的化合物在体外重组细胞的LRRK-2 AlphaScreen检测中,如使用SH-SY5Y细胞(第89至91页),一些化合物pIC50值>6;专利WO 2018137607提到八种化合物包括1-(3-氟-4-(1-(6-(2-(羟甲基)吗啉)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-哌啶-1-基]丙烷-2-醇(I)(权利要求9,第131页;在实例32中公开的未知异构体(I),第109页)。此外,还提出了一种Markush结构(权利要求1,第128页)。在体外重组细胞的LRRK-2 AlphaScreen检测中,未知的异构体(I)使用SH-SY5Y细胞显示pIC50值为8(第121页和第124页)。此外,葛兰素史克公司还公开了一个专利GB 201810290,显示保护某新型化合物,无更多相关信息,该专利于2018年8月8日首次公开,尚未授权。

Araxes Pharma LLC公司

在检索时间范围内,Araxes Pharma LLC公司新公布6件小分子化合物新产品专利申请(表2)。这些专利均涉及新的稠合杂环化合物及其盐,同位素形式、立体异构体和/或前药,以及它们的组合物,用于由KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突变介导的癌症包括血液肿瘤、胰腺癌、结直肠癌和肺癌的治疗。同时,还提出了(a)抑制细胞群体增殖和肿瘤转移的方法;(b)通过将突变体与化合物反应制备标记的KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白;(c)调节KRAS、HRAS或NRAS GL 2C突变蛋白的活性。所述化合物用作KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体的抑制剂。

勃林格殷格翰公司

在检索时间范围内,勃林格殷格翰公司新公布5件专利申请(表3)。这些专利涉及环丙烷羧酸衍生物、2-吡嗪-2-环丙烷羧酸衍生物、2-[5-(吲哚-1-氨基)吡嗪-2-基]环丙烷羧酸衍生物及这类化合物其盐和组合物,作为GPR40调节剂用于代谢性疾病的治疗,包括2型糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖、心血管疾病和血脂异常等。

我国制药公司及研究机构

在检索时间范围内,我国制药公司及研究机构公开的专利申请约18件,详见表5。具体来看:

(1)军事医学科学院专利WO 2018130207首次公开了4,4-二苯基哌啶类化合物或其可药用盐、药物组合物及用途。该发明的化合物或其可药用盐、药用组合物具有明显的N型钙离子通道阻断活性,并具有良好的药代动力学性质,能有效地缓解疼痛,具有作为新的预防或治疗疼痛、中风、脑缺血、酒精成瘾、酒精中毒、肾病、由镇痛药物引起的成瘾性病症或由镇痛药物引起的耐受性病症的药物的潜力。

(2)恩瑞生物医药科技(上海)有限公司专利WO 2018137639公开了一种组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂、其制备方法及其作为组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂,用于治疗与组蛋白甲基转移酶EZH2相关的疾病特别是癌症的用途。

(3)成都奥璟生物科技有限公司专利WO 2018133661公开了一种新的硼酸衍生物及其药物组合物。同时,还提供了该硼酸衍生物在制备抗肿瘤药物或蛋白酶体抑制剂类药物中的用途,具体的,该发明提供了该硼酸衍生物在制备蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制剂类药物中的用途,以及在预防和/或治疗多发性骨髓瘤和结肠癌等癌症药物中的用途;为临床上筛选和/或制备蛋白酶体抑制剂类药物以及多发性骨髓瘤和结肠癌等癌症药物提供了一种新的选择,具有广泛的应用前景。

(4)WO 2018133870为正大天晴药业集团股份有限公司和南京明德新药研发股份有限公司共同申请的专利,涉及一种如通式所示化合物(表5)及其药学上可接受的盐或其互变异构体,以及该化合物作为Caspase抑制剂的应用。

(5)福建广生堂药业股份有限公司和南京明德新药研发股份有限公司在该时间段共公布了2件专利,均涉及ASK1抑制剂及其制备方法和应用。其中,WO 2018133866涉及作为ASK1抑制剂的吡啶衍生物其互变异构体或其药学上可接受的盐;在体内PK研究中,试验化合物(59396 nM.h)在C57BL/6雄性小鼠(实施例2,第49页和第50页)中显示165%的生物利用度;ASK1/MAP3K5抑制的体外筛选试验的IC50值为12.50nM(实施例1,第48页和第49页)。WO 2018133865中涉及的化合物在体内PK研究中,试验化合物(66259nM.h)在C57BL/6雄性小鼠(实施例2,第134页和第135页)中显示214%的生物利用度;ASK1/MAP3K5抑制的体外筛选试验的IC50值≤50nM(实施例1,第132~134页)。

(6)中国科学院合肥物质科学研究院的专利WO 2018133795公开了一类人组蛋白甲基转移酶EZH2的野生型和Y641F突变型的抑制剂,具体为如通式所示化合物(表5)及其药学上可接受的盐,用于治疗与EZH2活性相关的癌症或癌前病症。

(7)江苏豪森药业股份有限公司和上海翰森生物医药科技有限公司在该时间段共公布了2件专利,其中专利WO 2018137655公开了如通式所示的吡咯并吡啶类N-氧化衍生物、其制备方法,含有该化合物的药物组合物及其作为BRD4抑制剂在治疗相关疾病中的用途,例如癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS。专利WO 2018130174公开了如通式所示的吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物,及其作为BRD4抑制剂在治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS等相关疾病的用途。

(8)江苏恒瑞医药股份有限公司和上海恒瑞医药有限公司在该时间段共公布了2件专利,其中专利WO 2018130184涉及1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别是作为A2a受体拮抗剂的用途和在制备用于治疗通过对A2a受体的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。专利WO 2018137614公开了杂芳基并噻二嗪-2,2-二氧化物类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用,特别是作为TLR7激动剂的用途。

(9)南京圣和药业股份有限公司专利WO 2018130123涉及一类作为选择性雌激素受体下调节剂的五环类化合物及其应用,具体地,该发明提供通式所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药,它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗和/或预防雌激素受体相关的疾病的用途。该发明的化合物具有更加优异的抗肿瘤活性,给药间隔更长,副作用更小,非常有希望成为乳腺癌治疗剂。

(10)上海交通大学医学院附属仁济医院专利WO 2018129904公开了一种苯并二氮杂萘类生物碱化合物,及其药用盐,所述的化合物的结构如通式所示。通式R1、R2和R3独立地为氢、C1~4烷基或C1~4烷酰基;R4和R5中一个为苯环或取代的苯环,另一个为氢、苯环或取代的苯环,取代的苯环上的取代基为羟基、氰基、氨基、卤素、C1~4烷基、C1~4烷氧基、C1~4烷胺基、C1~4烷酰基或C1~4烷氧酰基。同时,还公开了该类化合物的合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。通式所示的化合物(表5)可用于制备抗肿瘤特别是抗肺癌药物,以及抗真菌药物。

(11)深圳市塔吉瑞生物医药有限公司专利WO 2018133827、WO 2018133826均公开了一种结构式通式所示的对蛋白激酶活性具有抑制作用的(杂)芳基酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物,含有该化合物或其衍生物的药物组合物,以及化合物的制备方法。该化合物可作为蛋白激酶的不可逆抑制剂,用于制备多种药物,包括抗肿瘤药物。

(12)四川科伦博泰生物医药股份有限公司专利WO 2018133730公开了类法尼醇X受体(FXR)激动剂化合物及其制备方法和用途。具体地,该发明提供一种含有杂环的FXR激动剂化合物,以及其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物以及其化学保护的形式和前药。该发明还提供所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物和药盒以及它们用于治疗由FXR介导的疾病或病症的用途。

(13)四川大学专利WO 2018137610公开了一种取代的1-(异恶唑-3-基)-3-(3-氟-4-苯基)脲衍生物及其制备方法和用途,属于有机合成药物技术领域。包括提供了一种取代的1-(异恶唑-3-基)-3-(3-氟-4-苯基)脲衍生物(表5),还提供了上述取代的1-(异恶唑-3-基)-3-(3-氟-4-苯基)脲衍生物的制备方法,及其在制备FMS-样酪氨酸激酶3抑制剂的用途。为本领域中的激酶抑制剂的制备、抗自身免疫性疾病药物的制备、新生血管生成抑制剂和抗肿瘤药物的制备提供了新的有效选择,具有很好的应用前景。

(14)浙江大学专利WO 2018137555公开了一种多氟取代芳联杂环类衍生物,具有通式I或通式I'所示的结构(表5),其中R1、R2中至少有一个氟原子;Rc、Rd、Re、Rf中至少两个取代基为氟原子;以及其光学异构体;或其药学上可接受的盐或溶剂合物;或其光学异构体药学上可接受的盐或溶剂合物。含有上述多氟取代芳联杂环类衍生物的组合物以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。所述化合物对Akt1有显著的抑制作用,对人卵巢癌细胞株、结肠癌细胞株、前列脲癌细胞株等肿瘤细胞株显示出强效的增殖抑制活性。因此,所述化合物可作为Akt抑制剂应用于治疗人或动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌的药物中。

小结

从公开的专利申请文件来看,全球知名药企药物研发领域布局多样,与各公司产品线规划一致,如葛兰素史克公司新公开的专利均为新型吲唑衍生物及其盐或包含其的组合物,主要应用在神经退行性疾病领域;Araxes Pharma LLC公司新公布6件小分子化合物新产品专利申请均涉及新的稠合杂环化合物及其盐,同位素形式、立体异构体和/或前药,以及它们的组合物,主要用于特定突变的肿瘤的治疗;勃林格殷格翰公司新公布专利的重点在于可作为GPR40调节剂的小分子化合物,用于代谢性疾病的治疗。从我国药企及科研机构公开的药物小分子专利申请来看,疾病领域多集中在抗肿瘤领域,从申请机构来看,南京明德新药研发股份有限公司联合正大天晴药业集团股份有限公司、福建广生堂药业股份有限公司公开了多件专利;江苏豪森药业股份有限公司、江苏恒瑞医药股份有限公司、深圳市塔吉瑞生物医药有限公司均有2件专利公开。小分子药物的开发始终是创新药物研究的重点,期待这些专利产品能够在后期开发中得以顺利推进。

参考资料

1. Clarivate Analytics Cortellis数据库,检索日期: 2018年08月20日.

2.万象云数据库,检索日期: 2018年08月20日.

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