我国抗肿瘤药物研发进展

   

2018-09-26 17:10:00

近年来,随着我国药品审评审批制度的进一步完善,进口药物的审批速度加快,我国肿瘤患者的药物可及性得到了提升。安罗替尼、吡咯替尼、呋喹替尼等国产1类抗肿瘤新药的相继获批,说明我国创新药物研发企业正在不断崛起,研发实力也在逐渐增强。本文对我国抗肿瘤药物研发进展进行梳理,内容涉及近期在国内获批的抗肿瘤药以及当前处于临床阶段的在研药物。

获批进口的抗肿瘤药物

众所周知,此前由于我国知识产权保护体系不够完善,药品监管部门人员不足等原因,美国FDA批准上市的新药要过五年甚至十多年才能在国内上市。随着,2016年1月底CDE实施优先审评制度以及近几年医药改革政策密集出台,进口药品获批速度大幅提高。据GBI SOURCE数据显示,在2017年,共有34个进口化药首次在中国注册,获批数量达到了近十年之最,其中23个是通过优先审评流程获批的,而且这34个药物在中国的获批时间与国际上首次获批时间间隔的平均值仅为5.3年。

2017年NMPA批准进口的抗肿瘤药物共9个(包括默沙东的四价宫颈癌疫苗,表1),特别值得一提的是阿斯利康研发的针对EGFRT790M突变的非小细胞肺癌突破性药物奥希替尼,该药在中国获批上市,距离其在中国正式提交注册申请不过2年半左右的时间,距离其正式提交上市申请不到2个月的时间,而且距离其获得美国FDA加速批准(2015年11月)也仅仅晚了15个月左右。奥希替尼也是阿斯利康管线中首个通过NMPA的优先审查通道批准的药物,中国的非小细胞肺癌患者的EGFR突变率很高,这对阿斯利康来说是一个巨大的机遇。

2018年NMPA批准的新药呈现井喷状态,截止2018年9月,获批进口的抗肿瘤药物数量已经达到8个。近年来研发势头迅猛的抗肿瘤免疫药物Opdivo和Keytruda相继获批,分别用于非小细胞肺癌和黑色素瘤的治疗;PARP抑制剂奥拉帕尼和CDK4/6抑制剂哌柏西利分别获批用于卵巢癌和乳腺癌的治疗;针对非小细胞肺癌的ALK抑制剂终于在克唑替尼获批之后,又迎来了诺华的色瑞替尼以及罗氏的阿来替尼。阿来替尼登录中国,为国内ALK阳性非小细胞肺癌患者带来了生存的希望。

目前中国ALK阳性非小细胞肺癌患者一线标准疗法的无进展生存期是10个月左右,而阿来替尼可以将这个数据提高3倍左右(中位无进展生存期达到34.8个月)。表1列出了这两年获批进口抗肿瘤药物的具体信息,从这些药物在中国的获批时间与国际上首次获批的时间差可以看出,我国进口抗肿瘤药物的审批效率已经得到大幅提高,2018年获批药物的平均时间差已经缩小为4年不到,相信这个差距在今后会进一步缩小。

表1:2017~2018年NMPA批准进口的抗肿瘤药物

近期获批的抗肿瘤1类新药

尽管我国的国产抗肿瘤药物依然以仿制药为主,不过随着技术的进步,自主研发型创新药物逐渐增多。以江苏恒瑞为代表的创新药物研发企业逐渐与国际接轨,尤其是在抗肿瘤药物研发领域取得了优异的成果。非小细胞肺癌新药埃克替尼(2011年获批)、胃癌新药阿帕替尼(2014年获批)、以及外周T细胞淋巴瘤治疗药物西达本胺(2014年获批)都为我国癌症患者带来了福音。

时隔4年之后,2018年我国药企自主研发的1类抗肿瘤新药终于又迎来重大进展,3个替尼类小分子抗肿瘤1类新药正式获批上市,分别为正大天晴的盐酸安罗替尼、恒瑞的马来酸吡咯替尼以及和记黄埔的呋喹替尼(表2)。

表2:2018年获批上市的国产抗肿瘤1类新药

盐酸安罗替尼

盐酸安罗替尼由Advenchen Laboratory和正大天晴合作开发,是一款新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,能够有效抑制VEGFR、PDGFR(血小板衍生生长因子受体)、FGFR(纤维母细胞生长因子受体)、c-Kit等激酶,具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。2018年5月,该药获NMPA批准,用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗(图1)。

安罗替尼获批治疗晚期非小细胞肺癌患者,主要依据是与安慰剂对照的晚期非小细胞肺癌Ⅲ期试验(NCT02388919,ALTER-0303)。该试验结果显示:安罗替尼单药能够显著延长中位总体生存期(OS)和无进展生存期(PFS),OS延长3.3个月(9.6 vs 6.3个月);PFS延长4.0个月(5.4 vs 1.4个月)。EGFR亚组分析显示,EGFR敏感性突变阳性或阴性的患者都能从安罗替尼的治疗中获得OS和PFS的双重获益。

图1:盐酸安罗替尼的研发里程碑事件

该药目前在多个国家和地区开展临床研究,除了已经获批的非小细胞肺癌适应症之外,针对甲状腺髓样癌和转移性结直肠癌的治疗也已经在中国提交上市申请。针对软组织肉瘤、平滑肌肉瘤、胃癌等适应症处于临床Ⅲ期研究阶段;针对输卵管癌、宫颈癌、神经内分泌瘤、肝细胞癌、腹膜肿瘤、转移性肾细胞癌、食管癌、子宫内膜癌、小细胞肺癌等适应症的临床Ⅱ期研究也在进行(表3)。

表3:盐酸安罗替尼在研适应症

马来酸吡咯替尼

马来酸吡咯替尼是江苏恒瑞研发的泛-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂,同时具有抗EGFR、HER1、HER2以及HER4活性。该药于2018年8月12日获得NMPA批准上市,用于HER2阳性晚期乳腺癌的靶向治疗。马来酸吡咯替尼是基于Ⅱ期临床研究取得突破性疗效被CDE列入优先审评,从递交上市申请到正式获批仅历时1年时间(图2)。

图2:马来酸吡咯替尼的研发里程碑事件

恒瑞医药在2015年启动马来酸吡咯替尼针对HER2表达阳性转移性乳腺癌患者的临床Ⅰ/Ⅱ期试验(NCT02422199、CTR20150279),研究结果显示:在针对经蒽环类和紫杉类药物治疗失败,且复发/转移后化疗不超过2线的乳腺癌患者,马来酸吡咯替尼片联合卡培他滨片(ORR为78.5%,mPFS为18.1个月),与甲苯磺酸拉帕替尼片联合卡培他滨片(ORR为 57.1%,mPFS为7.0个月)相比,生存期显著延长,具有统计学显著意义(P<0.0001),患者的疾病进展或死亡风险下降63.7%(HR=0.363),且耐受性良好。

吡咯替尼是靶向性非常强的药,只能用于HER2受体阳性患者。作为抗肿瘤个性化药物,吡咯替尼针对的治疗人群并不算广泛,目前该药在研的适应症还包括HER2阳性的晚期非小细胞肺癌以及HER2阳性的晚期胃癌(表4)。

表4:马来酸吡咯替尼在研适应症

呋喹替尼

呋喹替尼是喹唑啉类小分子血管生成抑制剂,主要作用靶点是VEGFR激酶家族(VEGFR1/2/3)。高效、低毒、适合联合用药是呋喹替尼区别于其他已获批的小分子VEGFR抑制剂的优良特性。2013年10月,和记黄埔授权给礼来公司合作开发呋喹替尼。2018年9月,NMPA批准呋喹替尼胶囊上市,用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌患者(图3)。值得一提的是,呋喹替尼胶囊为境内外均未上市的创新药,是由中国本土企业自主研制的、具有完全知识产权的新型靶向抗肿瘤药物。

图3:呋喹替尼的研发里程碑事件

2014年12月,一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心的关键性临床III期研究(FRESCO,NCT02314819)在中国启动。该研究于2017年1月17日结束,研究共入组416名患者,其中404名患者完成了试验。研究成功地达到了预设的全部终点(OS为主要终点,PFS、ORR为次要终点)。呋喹替尼组患者的mOS、mPFS分别为9.3个月与3.7个月,而安慰剂组患者的mOS、mPFS分别为6.6个月与1.8个月;此外,呋喹替尼组ORR(客观缓解率)和DCR(疾病控制率)显著高于对照组(4.7%、62.2% vs 0%、12.3%),降低疾病进展风险74%。目前,呋喹替尼针对非小细胞肺癌和胃癌的Ⅲ期临床试验正在进行中(表5)。

表5:呋喹替尼在研适应症

提交上市申请的1类新药及其相关靶点

我国制药企业抗肿瘤药物研发管线品种丰富,针对EGFR、ALK、PD-1等热门靶点的药物研发均有布局。目前,已向CDE提交上市申请的化学药1类候选新药有5个(表6),包括艾森生物的马来酸艾维替尼、豪森医药的甲磺酸氟马替尼以及百济神州的赞布替尼等。

表6:在中国提交NDA的在研1类化药

艾森生物的马来酸艾维替尼是国产第三代EGFR抑制剂(靶向EGFRT790M突变)中研发进度最快的候选药物。2018年6月,该药拟用于二线治疗晚期或转移性非小细胞肺癌的上市申请获CDE承办受理,并于8月被纳入优先审评,有望成为首个国内自主研发并上市的第三代EGFR抑制剂。目前在国内获批的同类型产品只有阿斯利康的奥希替尼。除此之外,在研的第三代EGFR抑制剂还包括甲磺酸艾氟替尼、迈华替尼、BPI-15086、YZJ-0318以及HS-10296等(表7)。

表7:国内在研的主要第三代EGFR抑制剂

甲磺酸氟马替尼是Bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂,对激酶的抑制作用强于甲磺酸伊马替尼。甲磺酸氟马替尼对Bcr-abl的下游信号如ERK和PDGFR也有抑制作用;但对其它受体酪氨酸激酶如EGFR、VEGFR2/KDR则没有明显的抑制作用。该药由江苏豪森研发,2013年3月,甲磺酸氟马替尼首次在中国提交生产申请(未获生产批件,后继续进行临床试验,又于2014年提交补充申请,但仍未获批上市)。2018年7月,甲磺酸氟马替尼再次在中国提交生产申请,且于2018年9月获中国NMPA的优先审评资格,拟用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)。

国内在研的Bcr-abl单靶点抑制剂数量不多,值得一提的是,亚盛医药的耐克替尼。该药是第三代Bcr-Abl抑制剂,旨在克服由第一代和第二代Bcr-Abl激酶突变体如T315I突变体引起的耐药性。据目前公布的临床Ⅰ期试验结果,亚盛医药认为该候选药物有潜力成为格列卫耐药CML治疗的“best-in-class”药物。

赞布替尼是由百济神州开发的一款强效且具有高选择性的小分子BTK(Bruton酪氨酸激酶)抑制剂,作为单一制剂和组合疗法药物被开发用于治疗各种淋巴瘤,该药目前在多个国家和地区开展临床试验。2015年6月,赞布替尼获得FDA批准在美国进行临床研究,之后在2016年6月,该药陆续获得FDA授予的3项孤儿药资格认定,分别用于治疗套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和慢性淋巴细胞白血病。2018年7月,该药获得FDA的快速通道资格用于治疗华氏巨球蛋白血症(WM)患者。同年8月,赞布替尼用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤患者的新药申请获NMPA受理。

目前赞布替尼在全球市场上的主要竞争对手为2013年获批的第一代BTK靶向药Imbruvica(依鲁替尼,强生/艾伯维)和2017年获FDA加速审批的第二代BTK靶向药Calquence(Acalabrutinib,阿斯利康)。国内在研的BTK抑制剂进入临床研究阶段的主要有5个产品(表8),这几个产品主要是在抗肿瘤领域开展临床试验,而艾森生物的AC0058TA和人福医药的WXFL10230486尽管也是BTK抑制剂,但开展的临床研究主要在自身免疫疾病领域。

表8:国内在研的抗肿瘤领域BTK抑制剂

目前我国抗肿瘤1类生物药的研发主要集中在免疫治疗领域,尽管信达、君实、百济神州以及江苏恒瑞的PD-1单抗药都提交了上市申请(表9),但是百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda已经相继获得NMPA的批准,国内PD-1药物研发竞争异常激烈。肿瘤免疫疗法是为数不多的我国研发水平与国际研发水平相差不算太大的领域,PD-(L)1以及CAR-T疗法我国自主研发并处于临床阶段的产品数量众多,而针对其它免疫治疗靶点(如CD47、LAG-3、TIM-3等)也已经有所布局。

表9:在中国提交BLA的1类生物药

除了已经申请上市的4个PD-1抗体,我国在研的PD-1抗体主要处于临床Ⅱ期和Ⅰ期研究阶段。百奥泰、誉衡药业以及嘉和生物的PD-1抗体都已经进入临床Ⅱ期研究。康方生物有三个PD-1抗体处在Ⅰ期临床,其中AK-104是一款双特异性抗体,可以同时靶向CTLA-4和PD-1,CTLA-4和PD-1是肿瘤浸润淋巴T细胞上共表达的免疫检查点蛋白。

国内PD-L1抗体药物研发进程最快的是康宁杰瑞与思路迪共同研发的KN-035,该药针对胆道癌的研究已经处于临床Ⅲ期,康宁杰瑞的另一款PD-L1抗体KN-046也已经进入临床Ⅰ期。科伦、基石药业和百济神州在PD-L1领域也有所布局,各自的产品都在进行Ⅱ期临床试验。复宏汉霖在PD-1和PD-L1领域各有一个产品在进行临床Ⅰ期试验(表10)。我国自主研发的PD-(L)1抗体针对的适应症主要为国内发病率较高的癌种,多为肝癌、肺癌等实体瘤,针对黑色素瘤的研发并不多。

表10:我国临床在研PD-(L)1抗体药

处于临床Ⅲ期的在研药物及其相关靶点的研发情况

目前,在我国处于临床Ⅲ期研究阶段的1类候选新药有24个,其中化学药为18个,生物药为6个(表11)。以VGRFR为作用靶点的药物数量较多,包括苹果酸法米替尼、甲苯磺酸多纳非尼、Vorolanib、索凡替尼、丙氨酸布立尼布以及生物药重组人内皮抑素。索凡替尼是由和记黄埔研发,针对胰腺神经内分泌肿瘤处于临床Ⅲ期研究,针对甲状腺髓样癌和胆道癌的研究处于临床Ⅱ期,和记黄埔保留索凡替尼在全球的所有权利。

表11:在我国处于临床Ⅲ期研究的1类候选新药

近年来,和记黄埔的抗肿瘤创新药研发势头迅猛,除索凡替尼以外还有两个药物正在进行临床Ⅲ期研究,分别为琥珀酸依吡替尼和沃利替尼。沃利替尼是一款高选择性的c-Met口服抑制剂,尤其是对携带c-Met基因扩增或c-Met 蛋白过度表达等异常的肿瘤具有显著的抑制作用,在临床研究中,沃利替尼未显示出肾毒性。该药用于治疗乳头状肾细胞癌(在全球范围)的研究处于临床Ⅲ期。2017年3月,沃利替尼还获得了FDA突破性疗法资格,用于治疗胃癌、乳头状肾细胞癌以及非小细胞肺癌。

目前,全球暂时还没有选择性的c-Met抑制剂成功上市,而沃利替尼有望成为“first-in-class”品种,成为全球第一个高选择性c-Met靶向药。国内在研的c-Met抑制剂除了沃利替尼,都处于临床Ⅰ/Ⅱ期研究阶段,其中包括一些多靶点抑制剂(表12)。

表12:我国c-Met抑制剂临床在研药物

恩替诺特是一款组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂,目前处于临床III期,用于治疗抗雌激素治疗过程中进展的绝经后、雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。该药最早由三井制药研发,拜耳先灵葆雅制药公司通过收购三井制药获得该化合物;2007年,Syndax从拜耳先灵葆雅制药公司获得该化合物的全球排他性权利;2013年,亿腾药业获得该药在中国及部分亚洲国家的开发权利。目前国内除了2014年获批的西达本胺,处于临床研究阶段的HDAC抑制剂有6个(表13)。

表13:国内临床在研的HDAC抑制剂

PARP抑制剂Pamiparib(BGB-290)目前正在进行治疗卵巢癌和胃癌的临床Ⅲ期试验。百济神州也是以抗肿瘤药物为主要领域的创新药研发企业,其BTK抑制剂和PD-1抗体都已经提交上市申请。Pamiparib也是百济神州研发管线中的重点产品,据官网消息,Pamiparib在选择性、DNA捕获活性、口服生物利用度和血脑屏障通透性方面,具有区别于包括奥拉帕尼在内的其他PARP抑制剂的潜力。

另外,Pamiparib显示出的良好的安全性和耐受性,非常有利于该药与免疫检查点抑制剂或化疗药物的联合使用。目前国内临床在研的PARP抑制剂除了Pamiparib,都处在临床Ⅰ期研究阶段,中科院上海药物所有2个产品在研(希明哌瑞、盐酸美呋哌瑞),人福、青峰、豪森、天士力和瑛派药业各有1个产品在研(表14)。

表14:我国临床在研PARP抑制剂

贝达与Xcovery公司合作开发的Ensartinib(爱沙替尼)在国内ALK抑制剂研发领域处于研发进度较为领先的位置,该药最初由Xcovery研发,2014年授权给贝达药业。爱沙替尼在国内外均有申报,针对非小细胞肺癌的研究国内外都在开展Ⅲ期临床。目前,全球上市的4个ALK抑制剂有3个都已经在中国上市(克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼),另外,正在国内开展临床试验的ALK抑制剂数量并不少(表15),爱沙替尼面临的竞争将会相当激烈。

表15:我国临床在研的ALK抑制剂

BAT8001是百奥泰开发的首个ADC药物,为重组人源化抗ErbB2/ Neu/HER2单克隆抗体通过连接子与美登素药物衍生物进行偶联而成。其连接子对酸不敏感、对肽酶组织蛋白酶不敏感并且不含二硫键,可维持偶联物在进入细胞前的稳定性。该药是直接跳过Ⅱ期临床,成为国内首个进入Ⅲ期临床的国产ADC药物,用于治疗HER2+实体瘤。目前全球范围内获批上市的ADC药物有4个,已上市的抗体偶联药物中,市场表现最好的便是罗氏靶向Her2的乳腺癌药物Kadcyla,2017年全球销售额达到9.3亿美元。

我国本土企业在研的ADC药物主要有荣昌生物的RC48-ADC、浙江医药的ARX788、恒瑞医药的SHR-A1201、SHR-A1403以及美雅珂的MRG003等(表16)。荣昌生物的RC48-ADC是国内首个递交靶向HER2抗体偶联药物临床申请并获得临床批件的在研药物,目前在进行临床Ⅱ期研究。

表16:我国临床在研的主要ADC药物

其它热门技术及靶点的研发情况

CAR-T细胞疗法

我国申请临床的CAR-T疗法大多数以CD19为靶点,其次是以BCMA为靶点,只有科济生物的一项CAR-T疗法是以GPC3为靶点,其在研适应症为肺癌和肝细胞癌。南京传奇、安科生物、普瑞金生物、北京艺妙医疗科技以及恒润达生都有各自的产品推进到临床Ⅱ期,科济生物有3项CAR-T疗法进入临床Ⅰ期研究,明聚生物的CAR-T疗法也已经进入临床Ⅰ期。另外,当前正在申请临床但还在审评中的公司有优卡迪、精准生物、华道生物、恒润达生以及深圳因诺免疫(表17)。

表17:我国临床在研CAR-T疗法

PI3K/mTOR抑制剂

在多种癌症中,PI3K-AKT-mTOR通路是过度活化的,因此减少凋亡促进增殖。研究表明,靶向PI3K-AKT-mTOR通路的抑制剂对治疗肿瘤有积极作用。目前在肿瘤治疗领域,FDA批准上市的mTOR抑制剂有辉瑞公司的替西罗莫司和诺华的依维莫司;FDA批准上市的PI3K抑制剂为吉利德的艾德拉尼和拜耳的Copanlisib Hydrochloride。国内PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂都处于早期临床研究阶段(表18),根据作用机制不同,主要分为3类:广谱PI3K抑制剂,作用于I类PI3K的四种亚型;亚型特异型PI3K抑制剂以及作用于PI3K和mTOR的双靶点抑制剂。

表18:国内在研PI3K/mTOR抑制剂

CDK4/6抑制剂

细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinases,CDKs)在细胞周期的启动和各个时期的转换调节中发挥重要作用。目前FDA批准上市的CDK4/6抑制剂有3个:辉瑞的Ibrance(帕布昔利布)、诺华的Kisqali(Ribociclib)以及礼来的Verzenio(Abemaciclib)。CDK4/6抑制剂显著延长了ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期。CDK4/6抑制剂目前国内研发进展最快是的恒瑞的SHR6390,目前在进行临床Ⅱ期研究(表19)。

表19:国内在研CDK4/6抑制剂

小结

我国抗肿瘤药物研发所取得的成绩,离不开监管、制药企业和科研院所的共同努力。获批的进口药物和国产药物都为我国肿瘤患者带来新的更有益的治疗选择。近年来,我国抗肿瘤制药企业与国外药企合作研发的案例比比皆是,江苏恒瑞、和记黄埔、百济神州等创新药研发企业逐渐走上国际舞台,在国内外同时开展临床试验,国际影响力逐渐增强。江苏恒瑞无疑是国内抗肿瘤药物研发领域的龙头企业,在几乎所有的抗肿瘤热门靶点都有所布局。我国在抗肿瘤免疫疗法领域与国外研发水平差距较小,PD-(L)1抑制剂与CAR-T细胞疗法研发管线有很多有潜力的产品。在BTK、PARP、ALK、HDAC等热门靶点研发领域也有一批处于临床研发后期的潜力产品。期待在未来几年,这些产品有望走向市场,为我国肿瘤患者带来福音。

参考资料

1、 Clarivate Analytics Cortellis数据库,检索日期:2018年9月10日;

2、 药渡数据库,检索日期:2018年9月17日;

3、 相关公司官网.


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