全球新公开小分子化合物专利申请(2018.08.15-2018.09.14)

   

2018-09-30 16:54:51

据Clarivate Analytics Cortellis数据(检索日期:2018年9月17日),2018年8月15日至2018年9月14日期间,全球首次公开的专利共计18810件,涉及生物制药行业的有1826件,其中公开最多的为制剂专利,小分子化合物产品专利共计160件。

本阶段公布的160件小分子化合物专利,涉及治疗领域最多的为肿瘤,其次为胃肠疾病、免疫性疾病、炎性疾病、神经系统疾病;涉及的具体适应症中,乳腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌、牛皮癣和脑肿瘤位列前五,专利数目超过7件的适应症如图1所示。(有些专利涉及的不只一项适应症,统计有重复)。

图1:化合物专利涉及的适应症分布(仅展示专利件数超过7件的适应症)

国外知名药企专利公布分析

该阶段公开的专利,杨森制药有5件专利公布,礼来和瑞典致力于肿瘤药物开发的Oblique Therapeutics分别有4件专利被公布,其他制药巨头如第一三共、罗氏、辉瑞、吉利德、葛兰素史克、武田、拜耳、百时美施贵宝等也均有专利被公布。

杨森(Janssen)制药

杨森制药是强生制药的子公司,产品覆盖了精神疾病、神经疾病、肿瘤疾病、免疫疾病、胃肠道疾病、真菌类疾病以及传染性疾病等领域。近期公布5件专利,WO 2018145620涉及新型苯磺酰胺类5-HT 2b受体拮抗剂,用于肝纤维化或肝硬化的潜在治疗;WO 2018154133要求保护哌啶、吗啉或哌嗪取代的新型杂环类化合物,作为O-GlcNAc水解酶抑制剂,用于Tau蛋白病变或伴有C90RF72突变引起的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(AD)、进行性核上性麻痹、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和额颞叶痴呆等;WO 2018162443、WO 2018162444和WO 2018162445均要求保护新型三环类β分泌酶抑制剂,用于β分泌酶异常引发的相关疾病治疗,如AD、衰老、痴呆、年龄相关的黄斑变性、Ⅱ型糖尿病和其他代谢性疾病。

表1:杨森制药公开的小分子化合物专利申请

 礼来

专利WO 2018148856涉及2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-1-酮类化合物及其盐、组合物,作为氨基脲敏感性氨基氧化酶/血管粘附蛋白-1(SSAO/VAP-1)抑制剂,用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗。专利WO 2018157277要求保护异喹啉类凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂,同样用于NASH的治疗。

专利WO 2018160550和WO 2018160547均涉及一类新型螺环取代化合物及其盐、组合物,作为视黄酸相关的孤儿受体gamma-t(RORγt)抑制剂,用于强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、轴性脊柱关节炎和血清阴性脊柱关节病的潜在治疗。

表2:礼来公开的小分子化合物专利申请

Oblique Therapeutics

该公司最近公开了4件专利,分别为WO 2018146471、WO 2018146472、WO 2018146469和WO 2018146468,均涉及取代吡啶类化合物,作为硫氧还蛋白还原酶1(TrxR1)和谷胱甘肽还原酶抑制剂,用于非霍奇金淋巴瘤、脑癌、前列腺癌、血液肿瘤、尤文肉瘤、多发性骨髓瘤、肾癌、膀胱癌、肝母细胞瘤和胃癌等癌症的潜在治疗。

表3:Oblique Therapeutics公开的小分子化合物专利申请

 其他知名药企

日本第一三共制药专利WO 2018155398涉及新型苯甲酰胺类衍生物作为色氨酸酶抑制剂,用于降低血液中吲哚硫酸盐和抑制肾功能的恶化,并延缓慢性肾病保守治疗患者的肾替代治疗的转变。专利WO 2018151239涉及新型3,6-二氢-2H-呋喃[2,3-e]吲哚衍生物,专利WO 2018151240涉及新型取代的四氢环戊基[e]吲哚衍生物,均作为酸敏感离子通道(ASIC,公开为ASIC1a、ASIC2a和ASIC3)抑制剂,用于治疗心力衰竭、高血压、类风湿性关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、皮炎、偏头痛、青光眼、癌症和糖尿病等疾病。

拜耳公司专利WO 2018146010涉及2-杂芳基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺类化合物作为芳烃受体(AHR)拮抗剂,用于肿瘤及其他AHR信号异常相关的疾病治疗。

百时美施贵宝专利WO 2018148626要求保护新的[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶衍生物(通式Ⅰ~Ⅸ)作为酪蛋白激酶RIPK1抑制剂,用于治疗炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、类风湿性关节炎、NASH和心力衰竭等。

基因泰克和RQx Pharmaceuticals联合申请的专利WO 2018149419要求保护与芳霉素类似的新型大环类化合物,用作细菌1型信号肽酶(SpsB)抑制剂治疗细菌感染,特别是由lepB介导的金黄色葡萄球菌、淋球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、伤寒沙门菌、福氏志贺菌、鲍曼不动杆菌、幽门螺杆菌和艰难梭菌引起的革兰氏阴性细菌感染。

GSK专利WO 2018154466涉及一系列二氢喹啉酮类化合物作为HBe或HBs抗原抑制剂用于乙肝病毒感染治疗,这些化合物可抑制HBe或HBs抗原从感染的肝细胞中释放。专利WO 2018154520涉及新型杂环类受体相互作用蛋白激酶1(RIP1)抑制剂,并要求保护该类化合物与免疫调节剂尤其是抗CTLA4抗体或抗PD-1抗体的联合应用,用于包含胰腺导管腺癌、胰腺癌、胰腺转移腺癌、肝癌、间皮瘤、黑色素瘤、结直肠癌、急性髓系白血病和胶质母细胞瘤等癌症的治疗。

卫才制药专利WO 2018152450要求保护新型环状二核苷酸衍生物,作为干扰素基因刺激蛋白(STING)刺激剂治疗含有REF、HAQ或WT STING等位基因的转移性癌症,包括黑色素瘤、大肠癌、乳腺癌、急性髓性白血病、结肠癌、肝癌和胶质瘤。

表4:其他知名药企公开的小分子化合物专利申请

 我国制药公司及研究机构专利公布分析

检索期间内,我国制药公司及研究机构共公开了26件专利,中国科学院上海药物研究所新公开了5件专利申请,广东东阳光药业、福建广生堂药业、北京赛特明强医药新公开了2件专利,其他公司如四川科伦博泰生物医药、江苏豪森制药、上海长森药业、广州恒诺康医药等分别有一件专利公开。我们节选部分专利重点描述。

中国科学院上海药物研究所

新公开的5件专利中,专利WO 2018161922涉及一系列具有蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)抑制活性的化合物及其制备和应用。该类化合物在预防和/或治疗癌症相关疾病具有潜在应用。用放射性同位素法测试化合物的PRMT5抑制活性,该类化合物的IC50值在0.0085~2.7μM之间,阳性对照EPZ015666的IC50值为0.047μM,部分化合物的活性强于阳性对照物。另外,部分化合物的细胞增殖抑制作用也优于阳性对照物。

专利WO 2018161876涉及一类新型结构的溴结构域识别蛋白(BRD)抑制剂及其制备方法,还涉及此类化合物在制备用于治疗由溴结构域识别蛋白介导的疾病的药物中的应用。体外活性测试中,该类化合物对BRD4蛋白、人骨髓瘤细胞MM.1S具有较好的抑制活性,在人和小鼠的肝微粒体中代谢都比较稳定。

专利WO 2018161831涉及一类G蛋白偶联受体84(GPR84)的配体分子。该类配体分子具有GPR84的拮抗活性,可以竞争性的抑制GPR84的激动剂引起的该受体的激活,可用于因GPR84高表达或兴奋性过高所导致的相关疾病的治疗,如多发性硬化症、炎症性肠病、关节炎等。

专利WO 2018149382涉及一系列含邻氨基杂芳环快基的化合物及其制备方法和用途。化合物具有FGFR和RET双靶点抑制活性高,KDR活性相对较低的优点,在人肺癌细胞株NCI-H1581 、胃癌细胞株SNU16及RET依赖性敏感细胞株BaF3-CCDC6-Ret及突变型均显示出了很强的抑制活性,且药代数据表明该类化合物具有成药性。

专利WO 2018148863涉及一种N-(5-吗琳代噻唑-2-基)甲酰胺类化合物及其制备方法和用途。该类化合物具有促进Aβ清除和抑制Tau蛋白过度磷酸化的作用,并具有改善APP/PS1转基因AD模型小鼠的记忆力损伤的作用,有望开发为新型抗阿尔茨海默病药物。

表5:上海药物研究所公开的小分子化合物专利申请

其他国内机构

四川科伦博泰生物医药专利WO 2018149284涉及ASK1抑制剂、包含其的药物组合物、其制备方法和中间体及其用于预防或治疗ASK1介导的疾病的用途,包括慢性脂肪性和纤维性变性引起的病症和疾病(NAFLD或NASH)、自身免疫性疾病、呼吸道疾病、炎性疾病、慢性肾病、心血管疾病、糖尿病、代谢障碍、心脏、大脑以及肾脏的局部缺血和再灌注后的器官损伤以及神经变性疾病等。

上海长森药业专利WO 2018153326涉及一种磺酰肼类化合物和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途。

广州恒诺康医药专利WO 2018153312公开了一种氮杂螺环类化合物及其制备方法和应用,该类化合物能够与Autotaxin结合并作为Autotaxin抑制剂,用于预防和治疗具有Autotaxin表达增加的病理学特征的疾病,例如癌症、纤维化疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合征, 心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症、神经系统疾病或疼痛等。

江苏豪森制药专利WO 2018157856涉及酰胺类衍生物作为ASK1抑制剂用于神经退行性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代谢性疾病的潜在治疗。

广东东阳光药业专利WO 2018157830涉及作为流感病毒复制抑制剂的新型化合物、制备方法及含有该类化合物的组合物用于流感病毒尤其是H1Nl A/Weiss/43感染的治疗。WO 2018157801涉及一类氰基取代的稠合双环衍生物,以及包含该化合物的药物组合物,抑制黄瞟岭氧化酶和尿酸盐阴离子转运体1,降低血中尿酸水平,用于与血中尿酸值偏高有关的疾病治疗。

表6:其他中国公司/机构公开的小分子化合物专利申请

抗肿瘤药物研发依然是行业研究热点,近期公开的专利中,具有抗肿瘤活性的化合物专利占比最多。此外,公开的专利有多件涉及新型凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂,用于ASK1异常相关的疾病如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗。ASK1是一种在氧化应激环境中促进炎症、细胞凋亡(细胞死亡)和纤维化的蛋白质。氧化应激通常在亚健康或不健康状态下发生,尤其可在NASH等众多病理状况中增强。Gilead研发的该机制类药物Selonsertib针对NASH已在Ⅲ期临床研究中。乙肝治疗药物的研发也是行业热点之一,多家药企对此类药物的研发在不断布局。期待这些产品能在后续研发中顺利推进,为疾病治疗带来突破性进展。
 

参考资料:

1. Clarivate Analytics Cortellis数据库, 检索日期: 2018年9月17日.

2. 万象云数据库,检索日期: 2018年9月20日.

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