自身免疫性疾病国内研发进展(下)

(接上文自身免疫性疾病国内进展(上))

银屑病

银屑病俗称牛皮癣,常见易复发慢性炎症性皮肤病;全球患病人数约为1.25亿,国内银屑病患者已达到650万;银屑病是一种低病死率、高致残率疾病;按临床表现分寻常型、红皮病型、脓疱型及关节炎型;依疾病的严重程度体表受累面积分轻度、中度和重度(BSA),按严重程度进行药物治疗。目前,国内市场上银屑病的治疗药物与RA类似,也包括抗炎药,激素类,以及单抗类生物制剂,还有一些外用制剂(表3)。

表3:国内市场银屑病治疗药物汇总(来源:Insight数据库)

从国内银屑病的药物临床研发状况来看,除了礼来、诺华、辉瑞、艾伯维等公司国外已上市的生物制剂正在国内开展临床试验外,我国自主研发的药物也开始陆续进入临床:恒瑞SHR-1314注射液于2016年7月4日宣布收到CFDA药物临床试验批件,它是恒瑞医药自主开发的人源化单克隆抗体药物,以IL-17A为靶点,能特异结合IL-17A从而抑制GROα等细胞因子的产生,达到阻断信号传导通路的作用,目前正在开展临床Ⅰ期研究。Hemay005片是一种磷酸二酯酶(PDE-4)抑制剂,由海南海灵化学制药有限公司开发,2013年6月进入CDE审评中心,为特殊审批品种,目前也在临床Ⅰ期研究中。

贝达药业埃克替尼乳膏治疗轻中度银屑病的I期临床研究已于2016年5月30日获得浙江大学医学院附属第二医院人体研究伦理委员会审查通过,研究正式启动,正在招募患者;百泰生物自主研发的“伊立珠单抗”是全球第一个针对CD6靶位的人源化抗体药物,用于治疗类风湿性关节炎和银屑病等自身免疫性疾病,目前已建立伊立珠单抗规模化生产工艺和质量标准,并取得CFDA临床研究批件,启动临床Ⅰ期研究,有望成为极具前景的银屑病等自身免疫性疾病治疗创新抗体药物;CBP-307是第二代的鞘氨醇-1-磷酸盐受体(S1P1)激动剂,相比于第一代S1P1调节剂芬格莫德,CBP-307对S1P1受体选择性有很好的改进,大量的临床前研究表明CBP-307既在自身免疫疾病动物模型上表现很好的抑制病症效果、同时又有优秀的安全和耐受性,CBP-307由苏州康乃德生物医药有限公司研发,目前在澳大利亚处于临床Ⅰ期,用于治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病、复发缓解型多发性硬化症、斑块状银屑病、类风湿关节炎、自身免疫疾病。CBP-307于2016年5月申报中国化药1.1类临床研究,2017年2月批准临床。苯烯莫德是具有自主知识产权的国家1.1类化学新药,是目前全球最新、最有效的淋巴细胞激酶抑制剂,在同一领域具国际领先水平,经1200多例银屑病临床试验证明,苯烯莫德乳膏疗效优于其他临床制剂,且安全性较好。临床Ⅲ期试验正在进行中,详见表4。

表4:国内银屑病在研药物列举

系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(SLE),通常被称为狼疮,是一种慢性多系统结缔组织疾病,引起自体免疫耐受损伤。狼疮产生的自身抗体会攻击人体自身的细胞和组织,可导致关节、皮肤、造血系统、肾脏、肺以及中枢神经系统等受损。SLE症状一般是高度异质的,发病机制较为复杂,涉及遗传、表观遗传及环境等多因素的相互作用,目前我国患病率估计为0.03~0.07%。事实上,根据已报道的临床表现和疾病严重程度,狼疮很可能非单一疾病,而是涉及多个疾病的多种遗传途径。SLE药物开发难度大,失败率高。目前全球市场治疗药物除了批准用药,大部分属超说明书用药,国内市场治疗药物包括辉瑞口服小分子药物托法替尼、白细胞介素类,还有激素类泼尼松等(表5)。

表5:国内市场治疗SLE药物汇总(来源:insight数据库)

国内SLE研发进展:深圳北科生物开发的脐带间充质干细胞疗法NU-215-01,2003获CFDA受理,并已进入审评程序,目前无进展。中科院上海药物研究所开发的马来酸蒿乙醚胺和脱氧菇嘌甲酯,马来酸蒿乙醚胺(SM934)在成药性方面具有传统青蒿素衍生物不具备的特点和优势:水溶性高、口服吸收好,作为口服制剂给药方便、毒性低;据报道,SM934在体内和体外实验中对T细胞介导免疫反应均表现出显著抑制活性,其免疫抑制活性可能与其抑制T细胞、诱导活化的T细胞凋亡、促进调节性T细胞分化有关,SM934于2015年获得中国化药1.1类临床批件,目前正在开展临床Ⅰ期试验。2017年,脱氧菇嘌甲酯由中国科学院上海药物研究所和宁波紫园药业有限责任公司联合提交临床试验申请(化药1类),已获得临床试验批件。

双氢青蒿素(DQHS)新增SLE适应症的临床申请由中国中医科学院中药研究所于2016年1月正式提出,2016年3月已经获得了药监局临床批准,目前由昆药集团开展临床Ⅱ期试验。根据文献对DQHS治疗SLE作用机制的报道,其能明显改善BXSB小鼠LN的病理状态。另外,DQHS通过抑制B淋巴细胞增殖,促进CD4T细胞和CD8T细胞的增殖,尤其是CD8T细胞增殖明显,减少B细胞分泌自身抗体,从而达到治疗红斑狼疮的作用。

艾森生物和和记黄埔开发的AC0058TA和HMPL-523均为小分子BTK和SYK抑制剂,均为小分子,化药1.1类,目前二者均处于临床Ⅰ期试验。AC0058TA由艾森生物研发,用于治疗SLE和RA的布鲁特酪氨酸(BTK)抑制剂。该化合物2016年2月向CFDA提交临床试验申请(AC0058TA胶囊、AC0058TA,化药1.1类),并于12月获得临床批件,同时,AC0058TA还获得了美国FDA的批准,目前正在开展Ⅰ期临床试验(2016年7月登记);HMPL-523由和记黄埔医药研发,用于治疗RA、SLE和多发硬化症的脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂,该化合物2015年7月向CFDA提交临床试验申请(HMPL-523乙酸盐片、HMPL-523乙酸盐,化药1.1类),同时,HMPL-523临床Ⅰ期试验于2014年6月在澳大利亚启动,适应症为自身免疫性疾病,在临床前研究中,HMPL-523显现出良好的药效和激酶选择性,在关节炎动物模型上,它能有效逆转关节炎症及骨侵蚀,减少多种促炎性细胞因子的生成,并在动物的毒理学研究中显示出良好的安全性。

上海君实和烟台荣昌的靶向均为B淋巴细胞刺激因子(BLyS)抑制剂,其中,人源化单克隆抗体UBP-1213用于治疗SLE,该药最初由武汉华鑫康源生物医药开发,目前由上海君实生物医药进行研发,UBP-1213于2005年10月向CFDA提交临床试验申请(治疗用生物制品1类新药),并于2016年11月获得化药1.1类临床批件。

烟台荣昌RCT-18是一种融合蛋白,由跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用分子(TACI)的BLyS/APRIL结合区和人免疫球蛋白Fc片段融合而成,该药目前处于临床Ⅲ期研究阶段,用于治疗RA和SLE。苏州长征-欣凯制药研发的泰瑞米特钠,用于治疗SLE和RA,该化合物于2013年1月向CFDA提交临床试验申请(泰瑞米特钠片、泰瑞米特钠,化药1.1类),于2014年10月获得化药1.1类临床批件,目前处于在临床Ⅰ期状态。

表6:国内SLE治疗药物研发进展列举

小结

国外自身免疫性疾病治疗中,生物制剂取得了前所未有的成功,此外,小分子抑制剂也逐渐开始发挥潜能,尤其是以JAK为代表的激酶抑制剂;国内自身免疫性疾病的市场治疗多以改善病情类抗风湿药、非甾体抗炎药、激素类、外用制剂类等,近年,国外生物制剂陆续在国内上市,我国的自身免疫性疾病药物研发多为化学创新药,尤其以酪氨酸激酶抑制剂为主的小分子口服药,市场潜力较大。自身免疫性疾病药物开发难度较大,疾病的诊断面临很多挑战,对疾病本身及与其他相关疾病的区分等生物学基础知识匮乏,对药物的治疗及临床试验的设计提出了更高的要求。此外,对疾病相关生物学知识的缺乏使得对治疗药物靶标的识别难度加大,药物临床试验有效性及安全性的测试中药理学终点的确定十分困难。

参考资料:

1.    Clarivate Analytics Cortellis,检索时间:2018年5月21日.

2.    丁香园Insight,检索时间:2018年11月26日.

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