近一个月药物研究进展概览

本文梳理近一个月(2019年1月18日~2019年2月14日)的在研药物研发近况,在检索时间内,共计有59个药物的研发取得积极进展(附表1),其中有5个药物获得个批准,有2个药物的临床关键事件对药物审批产生显著积极影响,分别是第一三共株式会社的CSF1R抑制剂Pexidartinib和Theravance公司的TD-985;此外,共计34个药物试验进展不理想(附表2),其中有23个药物处于暂停阶段,影响药物后续研发,另外有3个药物进展不顺利,分别是杨森制药旗下的明星药物Imbruvica、阿尔科姆斯公司的ALKS5461和吉利德公司的Selonsertib,分析机构预测这些药物的获批将受阻。下文重点介绍进展顺利的代表性药物Pexidartinib和TD-985和研发受阻的代表性药物Imbruvica、ALKS5461和Selonsertib的药物概况和进展关键事件。

Pexidartinib

Pexidartinib是第一三共株式会社(Daiichi Sankyo)的一款创新口服小分子巨噬细胞集落刺激因子受体(Colony stimulating factor-1 receptor,CSF1R)抑制剂。CSF1R介导的信号通路是驱动滑膜中异常细胞增生的主要因素,而滑膜中异常细胞增生导致腱鞘巨细胞瘤(TGCT)的产生。TGCT又称色素绒毛结节性滑膜炎(PVNS)或肌腱鞘巨细胞瘤(GCT-TS),是关节或肌腱鞘的非恶性肿瘤。

2018年6月4日,Pexidartinib用于TGCT治疗的Ⅲ期临床试验达多个终末指标,试验结果在2018年美国肿瘤学会年会(ASCO)上公布。该项试验(ENLIVEN)为双盲、随机、全球性、多中心试验,试验第一部分为双盲阶段,受试者按1∶1的比例随机分入Pexidartinib组或安慰剂组,本阶段的首要终末指标为治疗24周后(第25周)达完全或部分缓解的受试者比例。关键的次要终末指标包括关节活动度、肿瘤体积评分应答、PROMIS身体功能、僵硬程度及减痛措施。完成第一部分试验后,随机分组的受试者进入第二部分试验(长期、非盲阶段),可继续或开始使用Pexidartinib。试验结果显示:25周时,安慰剂组总缓解率为0,Pexidartinib组为39%,差异达统计学显著性。中位随访时间6个月,无缓解者疾病进展。Pexidartinib组肿瘤体积评分总缓解率为56%,安慰剂组为0。其它次要终末指标结果(关节活动度、PROMIS身体功能、僵硬程度)与安慰剂相比也达临床有意义改善,但疼痛改善未达显著性。Pexidartinib组肝毒性发生率高于安慰剂组。其它Pexidartinib组常见不良事件包括:发色改变、瘙痒、皮疹、呕吐、腹痛、便秘、疲劳、味觉障碍、面部水肿、外周水肿、眶周水肿、食欲减退和高血压。目前,Pexidartinib用于治疗TGCT递交的新药申请(NDA)已经被美国FDA接受,同时,FDA授予这一申请优先审评资格,如果获批,Pexidartinib将成为治疗TGCT的第一个也是唯一的获批疗法,分析机构认为该药的获批可能性为82%。此外,Pexidartinib还针对实体瘤、黑色素瘤、乳腺癌、急性粒细胞白血病、脑癌、霍奇金淋巴瘤等开展临床试验,详情见表1。


表1:Pexidartinib已开展的临床试验概况

TD-9855

TD-9855(Ampreloxetine)是一种实验性、每日一次的去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI),目前正开发用于治疗有症状的神经源性体位性低血压(neurogenic Orthostatic Hypotension,nOH)患者。该药对去甲肾上腺素转运蛋白具有高亲和力,通过阻断这些转运蛋白的作用,使去甲肾上腺素的胞外浓度增加。nOH是一种罕见的疾病,定义为直立3分钟内收缩压(SBP)持续下降20mmHg或舒张压(DBP)持续下降10mmHg。严重受累者由于血压降低不能长时间站立,导致脑灌注不足和晕厥。作为一种致衰性疾病,nOH可导致一系列的症状,包括:头晕、晕厥、头重脚轻、视力模糊、虚弱、注意力不集中和头颈疼痛。

Theravance公司之前公布了对nOH患者进行的Ⅱ期临床研究的4周积极结果。结果表明,采用体位性低血压症状评估量表问卷1(OHSA#1)评价,参与该研究单次递增剂量部分的大多数患者在nOH症状严重程度表现出持续改善。研究中没有报告与药物相关的严重不良事件,Ampreloxetine的耐受性良好。目前,TP-9855进入Ⅲ期临床,该研究是一项为期4周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组Ⅲ期研究,计划入组188例由多系统萎缩(MSA)、帕金森病(PD)、单纯自主神经功能衰竭(PAF)相关的原发性自主神经功能衰竭引起的有症状nOH患者,评估Ampreloxetine相对于安慰剂的疗效、安全性、耐受性。研究中,患者随机接受10mg剂量的Ampreloxetine或安慰剂,每日一次,持续4周。研究的主要终点是治疗4周后眩晕严重程度相对于基线的变化,采用OHSA#1测定头晕、头重脚轻、晕厥感来评价。此外,TD-9855针对纤维肌痛、注意缺陷多动障碍(ADHD)也开展了临床试验,目前处于临床Ⅱ期研究阶段(表2)。分析机构认为该药针对nOH的获批可能性为44%。


表2:TD-9855已开展的临床试验概况

Imbruvica

Imbruvica(Ibrutinib,依鲁替尼)是全球第一个布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)不可逆抑制剂,通过抑制肿瘤细胞复制和转移所需的BTK发挥抗癌作用。该药已于2017年8月获中国CFDA批准上市,单药用于既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者以及既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗。在美国,Imbruvica迄今已收获FDA批准的多个适应症,包括套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)等。2018年2月,FDA授予Imbruvica治疗胃癌(包括胃食管连接腺癌)的孤儿药资格。2019年1月28日报道,Imbruvica再次扩大了适用范围,FDA批准该药物与Gazyvo联合用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)一线治疗。

然而,Imbruvica在扩展适应证方面也遇到过挫折。2019年1月18日的数据显示,Imbruvica联合化疗治疗胰腺癌的Ⅲ期临床研究RESOLVE(PCYC-1137)未能达到主要终点:RESOLVE研究在转移性胰腺癌患者中开展,转移性胰腺癌是一种侵袭性、难治性实体瘤,估计的5年生存率低于5%,目前主要采用化疗治疗。该研究评估了Imbruvica联合化疗(白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨)用于一线治疗的疗效和安全性。研究中,患者以1:1的比例随机分配至2个治疗组:1)Imbruvica+化疗组(n=211);2)安慰剂+化疗组(n=213)。结果显示,与安慰剂+化疗治疗组相比,Imbruvica+化疗治疗组无进展生存期(PFS)或总生存期(OS)未表现出改善,未能达到研究的主要终点,目前Imbruvica针对胰腺癌的研究处于暂停阶段。

ALKS5461

阿尔科姆斯公司(Alkermes)是一家专注于开发创新药物用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病的爱尔兰制药公司。ALKS5461是Alkermes公司研发的一种每日一次的口服药物,正开发作为一种辅助治疗药物,用于对标准的抗抑郁疗法反应不足的重度抑郁症(MDD)患者,旨在重新平衡抑郁症患者大脑的功能失调。ALKS5461由固定剂量的丁丙诺啡和samidorphan(ALKS-33)组成,其中丁丙诺啡是一种μ-阿片受体部分激动剂和功能性k-阿片受体拮抗剂,具有成瘾风险;Samidorphan则是一种新型的选择性强效μ-阿片受体拮抗剂,可抵消丁丙诺啡的激动剂功能,使其只剩下k-阿片受体拮抗剂功能。将这2种药物进行组合,旨在创造一种新的功能性k-阿片受体拮抗剂。该药具有的这种新颖的作用机制,如果获批,将成为新一类的抗抑郁药物,即大脑内源性阿片系统调制剂。

值得一提的是,2018年1月31日,Alkermes向FDA提交了ALKS5461的新药申请(NDA),用于重度抑郁症的辅助治疗;3月底,FDA曾向Alkermes公司发送了一份拒绝受理通知书,认为ALKS5461的NDA中所纳入的总体疗效证据不足。不过,Alkermes立即与FDA进行了沟通,之后FDA于2018年4月16日撤销了拒绝受理通知书,并正式受理了ALKS5461的NDA。据当时发布的声明,Alkermes公司并没有向FDA提交额外的数据或分析。

2018年11月,FDA精神药理学药物咨询委员会(PDAC)及药物安全和风险管理咨询委员会(DSaRM)已召开会议对ALKS5461的新药申请(NDA)进行了审查及联合表决,以2票赞成、21票反对的意见认为ALKS5461的效益风险数据不足以支持该药的批准。2019年2月1日,Alkermes公司收到FDA关于ALKS5461用于重度抑郁症治疗新药申请的完整回复,FDA拒绝了该药的上市申请,要求该公司提供更多的临床资料,包括ALKS5461对MDD辅助治疗有效性的实质性证据。FDA还指出需要与Alkermes公司进行会谈,以确定对ALKS5461的下一步工作计划。

Selonsertib

Selonsertib是吉利德公司的凋亡信号调节激酶1(ASK-1)抑制剂,可抑制两种酶(c-Jun N端激酶和p38促分裂原活化蛋白激酶)的激活,目前正针对非酒精性脂肪性肝炎(Non-Alcoholic Steatohepatitis,NASH)治疗处于Ⅲ期临床研究阶段。此外,Selonsertib还针对肝衰竭/肝硬化(临床Ⅱ期)、门脉高压(临床前)正在开展研究,而针对糖尿病肾病、肺动脉高压(PAH)和肺高压(PH)目前处于暂停的研究阶段。

正在开展的Selonsertib(GS-4997)的Ⅲ期试验包括STELLAR-3和STELLAR-4试验,分别是纤维化评分为F3和F4患者的单药治疗。2019年2月11日的最新试验结果显示,Selonsertib的STELLAR-4试验未能达到其主要目标。STELLAR-4研究是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究,主要评估了Selonsertib治疗NASH所致代偿性肝硬化患者的安全性和有效性。试验中,18~70岁的符合条件的877名成人被随机分为两组,分别接受Selonsertib 18mg(n=354)、Selonsertib 6mg(n=351)或安慰剂(n=172)治疗,疗程长达240周。每天口服一次Selonsertib或安慰剂。试验显示,STELLAR-4研究未达到预先规定的48周主要终点,即纤维化组织学改善1期以上,但NASH没有恶化,Selonsertib总体耐受性良好,安全性结果与先前的研究一致。NASH是一种以炎症和瘢痕组织为特征的脂肪肝疾病,可导致肝硬化,且在某些严重情况下导致癌症。尽管患者人数众多,并可能对生命造成威胁,但FDA迄今未批准过任何治疗此症的药物。吉利德首席科学官表示,虽然对STELLAR-4研究没有达到其主要终点感到失望,但吉利德仍然致力于为因NASH引起晚期纤维化的患者研发治疗方案。在这一领域,存在着巨大的未满足医疗需求。此前,曾有分析师预测,随着脂肪肝人群日益扩大,NASH治疗市场将达到200亿至350亿美元。


附表1:近一个月(2019年1月18日~2019年2月14日)有积极进展的药物

附表2:近一个月(2019年1月18日~2019年2月14日)进展不佳的药物

【参考资料】

1. Informa Biomedtracker数据库, 检索日期: 2019年2月20~25日.

2. 新浪医药新闻, http://med.sina.com/.

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